Wilki szare to drapieżniki szczytowe – siedzą na szczycie łańcucha pokarmowego i zazwyczaj nie mają naturalnych wrogów.
Istnieją jednak rzadkie wyjątki:
Większe drapieżniki: Niedźwiedzie, zwłaszcza grizzlye, i pumy mogą okazjonalnie zabić wilka, jeśli jest młody, ranny lub stary.
Inne wilki:
Ludzie: Ludzie stanowią najważniejsze zagrożenie przez polowanie i ochronę stada.
Te przypadki są niezwykle rzadkie. Wilki szare to potężne zwierzęta z niewieloma naturalnymi wrogami w swoim ekosystemie.