Polowanie: Kiedyś polowano na królika z Lower Keys w celu zdobycia pożywienia i futra i chociaż obecnie jest on oficjalnie chroniony, nadal zdarzają się nielegalne polowania.
Choroba: Królik rasy Lower Keys jest podatny na różne choroby, w tym na tularemię, która jest chorobą bakteryjną, która może być śmiertelna dla królików. Tularemia przenoszona jest przez kleszcze, a siedlisko królika Lower Keys jest domem dla wielu kleszczy.
Drapieżnictwo: Królik z Lower Keys jest ofiarą różnych zwierząt, w tym węży, sów i jastrzębi. Wprowadzenie obcych drapieżników, takich jak koty, również przyczyniło się do spadku liczebności królika rasy Lower Keys.
Zmiany klimatyczne: Zmiana klimatu jest również poważnym zagrożeniem dla królika Lower Keys. Podnoszący się poziom mórz zalewa siedliska królików, a bardziej ekstremalne zjawiska pogodowe, takie jak huragany, niszczą jego pożywienie i schronienie.