1. Większe ptaki drapieżne/ptaki drapieżne:Niektóre większe ptaki drapieżne, takie jak orzeł przedni (Aquila chrysaetos) lub wielka sowa szara (Strix nebulosa), mogą czasami polować na sowy rogate, zwłaszcza gdy brakuje pożywienia lub podczas terytorialnego sprzeczanie się.
2. Inne wielkie sowy rogate:W rzadkich przypadkach wielkie sowy rogate mogą angażować się w drapieżnictwo wewnątrzgatunkowe, podczas gdy większe lub bardziej dominujące osobniki polują na mniejszych lub słabszych przedstawicieli własnego gatunku.
3. Jastrząb północny (Accipiter gentilis):Jastrząb północny jest okazjonalnym drapieżnikiem wielkiej sowy rogatej. Te jastrzębie to także duże i potężne ptaki drapieżne, które mogą polować na sowy lub zakładać gniazda.
4. Ludzie (polowanie i zatrucia):Historycznie rzecz biorąc, wielkie sowy rogate były przedmiotem polowań i prześladowań, szczególnie ze względu na postrzegane przez nie zagrożenie dla drobiu i innych zwierząt łownych. Obecnie w wielu regionach są one chronione przepisami prawa dotyczącymi dzikiej przyrody, ale nadal może dochodzić do nielegalnych polowań lub przypadkowego zatrucia pestycydami lub amunicją zawierającą ołów.