Dorosłe mandryle to duże, silne ssaki z małą liczbą naturalnych drapieżników ze względu na rozmiar i siłę. Młodzie są jednak bardziej wrażliwe.
Leopardy polują na młode mandryle, zwłaszcza gdy są oddzielone od matek. Duże jaszczurki, np. afrykańska wąż pythons, mogą zagrażać młodym. W rzadkich przypadkach inne duże primaty, jak szympansy, zaobserwowano polujących na młode mandryle.
Takie zdarzenia drapieżnictwa są stosunkowo rzadkie, a dorosłe mandryle w naturze są generalnie bezpieczne przed drapieżnikami.