Lisy mogą padać ofiarą różnych drapieżników. Najczęstsze:
- Wilki: Główny drapieżnik lisów. Gdzie współistnieją, wilki aktywnie polują na lisy. Wilki większe, silniejsze, polują w stada – przewaga.
- Kojoty: Inny częsty drapieżnik. Oportunistyczni – polują na lisy przy spotkaniu.
- Pumy: Potężne drapieżniki Ameryki Płn. Podstęp i zwinność – polisują lisy.
- Orły złote: Potężne drapieżne ptaki – obserwowane polujące na lisy. Doskonały wzrok, wykrywają z daleka.
- Rysi czerwone: Średnie drapieżniki – atakują lisy w określonych siedliskach/przy braku jedzenia.
Relacje drapieżnik-lis złożone, zależne od siedliska, dostępności pożywienia, bilansu populacji. Obecność drapieżników wpływa na zachowanie lisów – ostrożność, unikanie obszarów z wysoką aktywnością drapieżników.