Choć lisy to sprawny drapieżniki, sami stają się ofiarami większych zwierząt. Konkretni drapieżnicy zależą od regionu i gatunku lisa.
Duże drapieżniki
* Wilki: Polują na lisy w obszarach wspólnych terytoriów.
* Konkurowają z lisami i je polują, często agresywnie.
* Lwy górskie (pumy): Wystarczająco silne by zrzucić lisa.
* Niedźwiedzie: Czarne i grizzly czasem jedzą lisy, choć rzadziej.
Inni drapieżnicy
* Ptaki drapieżne: Jastrzębie, orły, duże sowy mogą atakować młode lisy.
* Rysie: Potrafią zabić lisa.
* Psy domowe: Duże lub agresywne psy mogą atakować lisy.
Zróżnicowanie regionalne
Lisy rdzawe występują w wielu środowiskach i mają bardziej zróżnicowanych drapieżników niż np. lisy polarne. Lokalne ekosystemy decydują, kto jest największym zagrożeniem.