Rekiny tygrysie to drapieżniki szczytowe, ale nie są niezwyciężeni. Mają kilku naturalnych wrogów:
- Większe rekiny: Rekiny białe, bycze, a nawet inne rekiny tygrysie mogą polować na mniejsze lub młode rekiny tygrysie.
- Orki (Kaszyloty): Te wysoce inteligentne ssaki morskie znane są z polowania i zabijania rekinów tygrysich.
- Ludzie: Choć nie "naturalny" wróg w sensie ekologicznym, ludzie stanowią poważne zagrożenie przez połowy, niszczenie siedlisk i przypadkowe zagryzanie w sieciach.
Relacja drapieżnik-ofiara jest złożona. Choć niektóre zwierzęta polują na rekiny tygrysie, same rekiny pomagają utrzymać zdrowy ekosystem morski, polując na inne gatunki.