1. Zmiany klimatyczne:W epoce późnego miocenu i wczesnego pliocenu, około 5,3 do 2,6 miliona lat temu, nastąpiły znaczące zmiany klimatyczne. Niższe temperatury oceanów i zmiany w wzorcach cyrkulacji oceanicznej wpłynęły na rozmieszczenie i liczebność ofiar megalodona, takich jak duże ssaki morskie i ryby.
2. Konkurencja i drapieżnictwo:Pojawienie się i zróżnicowanie innych dużych drapieżników morskich, w tym косатки, dużych żarłaczy białych (Carcharodon carcharias) i innych wymarłych gatunków rekinów, mogło zwiększyć konkurencję o zasoby pożywienia i tereny łowieckie. Ponadto niektórzy naukowcy sugerują, że косатки mogły żerować na młodych megalodonach, przyczyniając się do spadku ich populacji.
3. Zmiany w populacji ofiar:Zmiany w liczebności i różnorodności gatunków ofiar mogły mieć kaskadowy wpływ na zaopatrzenie megalodona w żywność. Na przykład spadek populacji niektórych wielorybów spowodowany czynnikami klimatycznymi lub zwiększonym drapieżnictwem innych drapieżników morskich mógł zmniejszyć dostępność pożywienia dla megalodonów.
4. Utrata siedlisk:Zmiany poziomu morza i środowiska przybrzeżnego w późnych epokach miocenu i wczesnego pliocenu mogły spowodować utratę odpowiednich siedlisk dla megalodonów, zwłaszcza obszarów lęgowych i wylęgowych. Mogło to jeszcze bardziej zmniejszyć ich sukces reprodukcyjny i wskaźniki przeżycia.
5. Czynniki genetyczne:Niektórzy badacze sugerują, że duże rozmiary megalodona i jego wyspecjalizowane nawyki żywieniowe mogły sprawić, że był on podatny na mutacje genetyczne i zmniejszoną zdolność adaptacji do zmieniających się warunków środowiskowych. Mogło to ograniczyć zdolność gatunku do ewolucji i przetrwania w obliczu zmieniających się wyzwań.
Należy zauważyć, że czynniki te prawdopodobnie działały łącznie, a nie jakikolwiek pojedynczy czynnik odpowiedzialny wyłącznie za wyginięcie megalodona. Dokładne mechanizmy i względny udział każdego czynnika pozostają przedmiotem ciągłych badań naukowych i debaty.