Ludzie zabijają wydry gigantyczne z kilku powodów:
Handel futrami: Ich cenne futro historycznie służyło do szat i kapeluszy, drastycznie dezimując populacje w przeszłości.
Mięso: W niektórych kulturach mięso wydry gigantycznej uważane jest za przysmak i sprzedawane na lokalnych rynkach.
Przylów: Wydry gigantyczne są często przypadkowo łowione w sieciach i pulapkach przeznaczonych na inne zwierzęta, co zabija tysiące rocznie.
Zniszczenie siedliska: Wycinka lasów, zanieczyszczenia i budowa zapór niszczą rzeki i tereny podmokłe, od których zależą wydry, a same wydry są często zabijane, gdy ich siedliska są niszczone.