Utrata i fragmentacja siedliska
Głównym czynnikiem zagrażającym wilkowi czerwonemu jest utrata i fragmentacja naturalnych siedlisk. Działalność ludzka – urbanizacja, rolnictwo, gospodarka leśna – drastycznie zmniejszyła historyczny zasięg, który raz obejmował południowo-wschodnie USA. Z fragmentacją siedlisk populacje stają się izolowane, co prowadzi do spadku różnorodności genetycznej i większej wrażliwości na zagrożenia.
Polowanie i prześladowania
Bezselekcjne polowanie i prześladowania znacząco przyczyniły się do spadku liczebności. Wilki czerwone były celem łowców i pułapkarzy, którzy uważali je za zagrożenie dla bydła i zwierząt łownych. Nagrody za zabicie wilka czerwonego dodatkowo nasilały prześladowania.
Mieszanie się z kojotami (hybrydyzacja)
Mieszanie genów wilka czerwonego z kojotami to kolejny czynnik zagrożenia. Kojoty rozszerzyły zasięg na tereny wilka czerwonego, a hybrydyzacja rozrzedziła genetyczną tożsamość wilka, zagrażając jego odrębności jako gatunku.
Choroby i pasożyty
Wilki czerwone są wrażliwe na choroby i pasożyty, które przyczyniają się do spadku populacji. Choroby jak stępleń psów i parvowirus rozprzestrzeniają się szybko, powodując dużą śmiertelność, zwłaszcza u młodych. Pasożyty (pchły, kleszcze, robaki) osłabiają wilki, czyniąc je bardziej podatnymi na inne zagrożenia.
Spadek populacji i utrata różnorodności genetycznej
Skutkiem łączonych czynników populacja wilka czerwonego drastycznie spadła do skrajnie niskich liczb w połowie XX wieku. To spowodowało utratę różnorodności genetycznej, co dalej osłabiło odporność gatunku i zdolność adaptacji.