Utrata i fragmentacja siedliska: Główna przyczyna spadku fretki czarnonogiej to utrata i fragmentacja siedliska. Fretki zależą od kolonii psów prairie’owych jako schronienia, pożywienia i miejsc rozmnażania. Masowe wyciskanie psów prairie’owych przez ludzi (polowanie, choroby, zamiana ziem na rolnictwo i urbanizację) spowodowało utratę kluczowego siedliska.
Choroby: Kolejnym krytycznym czynnikiem była transmisja chorób od fretek domowych i innych drapieżników. Stępleń, zapalenie wątroby psów i wścieklizna okazały się śmiertelne dla fretek czarnonogich, dalej redukując ich już malejące populacje.
Mała populacja i niska różnorodność genetyczna: Fretki czarnonogie naturalnie mają małe populacje, co czyni je wrażliwymi na utratę siedliska i choroby. Ograniczona różnorodność genetyczna zwiększa ryzyko inbreedingu i obniża zdolność adaptacji.
Drapieżnictwo: Z mniejszym siedliskiem i mniejszą populacją fretki stały się łatwiejszą ofiarą dla większych drapieżników – kojotów i barsuków. To dodatkowo przyspieszyło spadek liczebności.
Z powodu tych łączonych czynników populacja fretki czarnonogiej spadła niemal do zera w połowie XX wieku. Programy hodowli w warunkach sztucznych i reintrodukcje pomogły odzyskać gatunek z krawędzi wyginięcia, ale wciąż jest krytycznie zagrożony i stoi przed wyzwaniami.