Cefalopody są ofiarą szerokiej gamy morskich zwierząt. Ryby takie jak tuńczyk, rybka mieczowa i rekiny polują na nie, tak samo ssaki morskie: delfiny, foki, lwy morskie. Ptaki morskie w tym albatrosy, mewy, pelikany też jedzą cefalopody, a także gady: żółwie i krokodyle. Cetacee: wieloryby i marswiny, a nawet inne cefalopody – wielkie kalmary i ośmiornice – są dodatkowymi drapieżnikami.
Poza drapieżnictwem, cefalopody są też podatne na różne pasożyty i choroby.