Wielkie białe rekiny czepiają się kilku zagrożeń:
- Orki (wieloryby mordercze): Potężne drapieżnice polujące w stadach, znane z zabijania wielkich białych rekinów.
- Inne wielkie białe rekiny: Dorosłe osobniki mogą kanibaliizować młode.
- Reki byki: Wysoce terytorialne i znane z ataków na wielkie białe rekiny.
- Duże ssaki morskie: Foki, lwy morskie i delfiny mogą ranić rekiny, co czasem prowadzi do śmiertelnych infekcji lub utracy krwi.