Wczesna era kenozoiczna, obejmująca epoki paleocenu i eocenu, była okresem krytycznym w ewolucji ssaków. Był świadkiem powstania różnych dużych grup ssaków, co oznaczało dramatyczne zróżnicowanie wielkości ssaków i ich ról ekologicznych. Niektóre z wczesnych dużych ssaków, które pojawiły się w tym czasie, obejmowały:
1. Kłydki: Były to zwierzęta roślinożerne, uważane za przodków późniejszych różnorodnych grup kopytnych, takich jak konie, świnie i hipopotamy.
2. Uintatheres: Duże zwierzęta roślinożerne znane z charakterystycznych trójrożnych czaszek przypominających nosorożce.
3. Brontotheres: Ogromne zwierzęta roślinożerne spokrewnione z końmi, ale bardziej masywne, rozpoznawalne po dużych rogach na pysku.
4. Andrewsarchus: Jeden z największych ssaków mięsożernych odnotowany w historii, wielkością porównywalną do małego słonia.
5. Bazylozaur: Ssak podobny do wieloryba, który kwitł w starożytnych oceanach, poprzedzając ewolucję współczesnych waleni, takich jak delfiny i wieloryby.
Era kenozoiczna była znacząca dla ewolucji ssaków, ponieważ różnorodne duże ssaki zajmowały różne nisze ekologiczne puste po wyginięciu wielu gatunków dinozaurów pod koniec okresu kredowego.