Pierwsze duże ssaki pojawiły się w erze kenozoicznej, zwanej też Wiekiem Ssaków, która rozpoczęła się około 66 mln lat temu po wymarciu dinozaurów nietwierdzinych.
Wczesne duże ssaki to m.in. kondylarty, uintatery, brontoterie, andrewsarchus i bazylozaur. Era kenozoiczna pozwoliła zróżnicowanym dużym ssakom wypełnić nisze ekologiczne po dinozaurach.