Oposy najbliżej spokrewnione są z innymi przedstawicielami rzędu Didelphimorphia, obejmującego wszystkie żyjące i wymarłe oposy. W tej grupie najbliżej stoją do rodziny Didelphidae – wszystkich żyjących oposów. Spośród nich opos wirginijski (Didelphis virginiana) najbliżej spokrewniony jest ze wszystkimi innymi żyjącymi oposami.