Fretki czarnonogie polują, lokalizując nory piesków preriowych i wchodząc do nich. Wykorzystują swój wyostrzony zmysł słuchu i węchu, aby wykryć obecność piesków preriowych pod ziemią. Po wejściu do nory fretka będzie szukać i atakować swoją ofiarę. Są skutecznymi drapieżnikami i mogą zabić wiele psów preriowych podczas jednego polowania.
Oprócz piesków preriowych fretki czarnonogie mogą czasami zjadać inne małe ssaki, takie jak wiewiórki ziemne, myszy i norniki. Wiadomo również, że jedzą ptaki, owady i jaszczurki, chociaż te produkty stanowią niewielką część ich diety.
Zależność fretki czarnogłowej od psów preriowych jako głównego źródła pożywienia czyni z niej wysoce wyspecjalizowane drapieżniki. Stan ich ochrony jest ściśle powiązany z dostępnością i liczebnością kolonii piesków preriowych. Spadek populacji piesków preriowych spowodowany utratą siedlisk, chorobami i wysiłkami kontrolnymi wywarł znaczący wpływ na populację fretki czarnogłowej i przyczynił się do jej statusu zagrożonego.