Choroba: Fretka czarnogłowa jest podatna na kilka chorób, w tym dżumę leśną, nosówkę psów i tularemię. Choroby te mogą szybko rozprzestrzeniać się w koloniach piesków preriowych, dziesiątkując populację fretki czarnogłowej.
Chów wsobny: Fretka czarnogłowa charakteryzuje się niewielką liczebnością populacji, przez co jest bardziej podatna na skutki chowu wsobnego. Chów wsobny może prowadzić do utraty różnorodności genetycznej, co może zwiększyć podatność populacji na choroby i inne zagrożenia.
Drapieżnictwo: Na fretki czarnonogie żerują różne drapieżniki, w tym kojoty, jastrzębie i sowy. Wraz ze spadkiem populacji fretki czarnogłowej zmniejsza się również liczba drapieżników, które traktują je jako pożywienie. Może to prowadzić do wzrostu populacji drapieżników, co może dodatkowo zagrozić fretkom czarnonogim.
Zmiany klimatyczne: Przewiduje się, że zmiana klimatu będzie miała znaczący wpływ na fretkę czarnonogą i jej siedliska. Oczekuje się, że w miarę ocieplania się klimatu kolonie piesków preriowych będą spadać, co zmniejszy ilość schronień, pożywienia i miejsc rozrodu dostępnych dla fretek czarnogłowych.