Wielkie rekiny białe to drapieżniki szczytowe z zróżnicowaną dietą. Ich najczęstsze ofiary to ssaki morskie: foki i lwy morskie, znane też ataki na wieloryby i delfiny.
Jedzą różne ryby: tuńczyki, inne rekiny, płaszczki, i okazjonalnie ptaki morskie. Są też oportunistycznymi padlinożercami i zjadają trupy martwych zwierząt morskich.
Ataki na ludzi są rzadkie i uważa się, że to pomyłka tożsamości – rekin może pomylić człowieka z foką lub inną naturalną ofiarą.